Diseño racional de nuevos inhibidores de cruzaina de Trypanosoma cruzi para el tratamiento de la enfermedad de Chagas

Abstract

La enfermedad de Chagas (EC), o tripanosomiasis americana, causa más de 10,000 muertes por año en el continente americano. La terapia médica actual para la EC tiene baja eficacia en la fase crónica de la enfermedad y efectos adversos graves; por lo tanto, es necesario buscar nuevos tratamientos farmacológicos. En este trabajo, se realizó un cribado virtual de la base de datos ZINC15 utilizando la estructura de la N-acilhidrazona y posteriormente se llevo a cabo un estudio de acoplamiento molecular en el sitio activo de la enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi para predecir nuevos inhibidores potenciales de cruzaína. Después de un proceso de selección racional, se seleccionaron cuatro compuestos, Z2 (ZINC9873043), Z3 (ZINC9870651), Z5 (ZINC9715287) y Z6 (ZINC9861447), para evaluar su actividad tripanocida in vitro e inhibición enzimática. El compuesto Z5 mostró la mejor actividad tripanocida contra la forma epimatigote (IC50= 36.26 ± 9.9 μM) y tripomastigote (IC50= 166.21 ± 14.5 μM and 185.1 ± 8.5 μM) sobre la cepas NINOA e INC-5, respectivamente de Trypanosoma cruzi. Además, Z5 mostró un mejor efecto inhibitorio sobre las proteasas de Trypanosoma cruzi que S1 (STK552090, 8-cloro-N- (3- morfolinopropil) -5H-pirimido [5,4-b] -indol-4-amina), un conocido inhibidor de la cruzaína.