Evaluación del mecanismo neuroprotector inducido por la activación de los PPARs

Abstract

Los PPARs (del inglés Peroxisome Proliferator Activated Receptors) son miembros de la familia de receptores nucleares activados por ligandos endógenos (ácidos grasos) y exógenos (fibratos, tiazolidinedionas). Existen tres isoformas de PPARs (PPARα, PPARβ/δ y PPARɣ) estudiadas como blancos terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (EH). PPARβ/δ y PPARɣ son expresados altamente en cerebro, de los cuales su mecanismo de protección y su efectividad terapéutica, no están claramente descritos. El objetivo de este trabajo fue evaluar la efectividad terapéutica de agonistas de PPARβ/δ y PPARɣ, y dilucidar el mecanismo neuroprotector del agonista con mayor efectividad. Se emplearon dos modelos experimentales en ratones que mimetizan a la EH: el modelo neuroquímico, inducido por un agonista del receptor NMDA (ácido quinolínico; AQ) y el modelo transgénico R/61, el cual contiene la mutación de la huntingtina (HTT) humana con 116 repetidos del trinucleótido CAG. Fueron administrados los agonistas de PPARs: GW501516, L165041, GW1929, Pioglitazona, Ácido oleico (AO) y Ácido Eicosapentaenoico (EPA), como pretratamiento en el modelo neuroquímico con AQ. Se evaluó la conducta rotatoria, se cuantificó el nivel del ácido Gama Aminobutírico (GABA) y el estrés oxidante estriatal. Paralelamente se realizaron estudios de acoplamiento in silico entre los receptores PPARβ/δ y PPARɣ con los agonistas probados in vivo. In silico se obtuvo el ΔG de afinidad y las interacciones formadas. Ambos estudios en conjunto brindaron información del efecto neuroprotector y la estabilidad de la unión del receptor a su ligando, donde el mayor efecto neuroprotector in vivo fue de L-165041, AO y EPA. En el estudio in silico el mejor ΔG fue de GW1929, agonista específico para la isoforma de PPARɣ, observándose interacciones con cuatro aminoácidos importantes del receptor (Ser289, His323, His449, y Tyr473). En la segunda parte del estudio, se emplearon los ratones de la línea R6/1 de 11, 24 y 35 semanas de edad a los cuales se les administró el agonista específico para PPARβ/δ, L-165041 (con mayor efecto neuroprotector). Se evaluó la conducta motora, se cuantificó el estrés oxidante y la respiración mitocondrial, obteniendo como hallazgo principal que a la edad temprana de 11 semanas, el pretratamiento con el agonista PPARβ/δ L-165041 es idóneo para ejercer un ambiente neuroprotector en la respiración mitocondrial y en la prevención de daño conductual y oxidante en las edades de 11, 24 y 35 semanas. En conclusión, la estimulación de PPARs por ligandos endógenos y exógenos podría ser un recurso terapéutico para limitar la progresión de desórdenes neurodegenerativos como la EH siguiendo vías antioxidantes y posiblemente incluyendo la vía BDNF-TrkB. Paralelamente, en este estudio consideramos la importancia de discernir entre agonistas específicos para PPARs con más eficacia, y de determinar el efecto en que un agonista en particular es más efectivo.